在布莱根妇女医院的研究人员进行的早期试验中，一种新型溶瘤病毒CAN-3110显示出治疗胶质母细胞瘤的潜力。胶质母细胞瘤是一种具有挑战性的脑癌。
在对41例复发性胶质母细胞瘤患者进行的首次人体1期试验中，布莱根研究人员设计的溶瘤病毒治疗延长了患者的生存期，尤其是那些已有病毒抗体的患者。在一项针对41例复发性胶质母细胞瘤患者的首次人体i期试验中，布莱根研究人员设计的溶瘤病毒治疗延长了患者的生存期，特别是在那些已有病毒抗体的患者中。治疗将“免疫沙漠”转变为炎性抗癌区研究证明了一种治疗胶质母细胞瘤的新型基因疗法的安全性和初步疗效
胶质母细胞瘤(GBM)是一种侵袭性脑癌，众所周知，它对治疗具有耐药性，复发性GBM的生存期通常不到10个月。免疫疗法可以调动人体的免疫防御系统来对抗癌症，但对GBM没有效果，部分原因是肿瘤周围的环境在很大程度上无法穿透人体免疫系统的攻击。为了将这种免疫抑制环境转变为一种适合免疫反应的环境，布莱根妇女医院的研究人员设计了一种新型溶瘤病毒，这种病毒可以感染癌细胞并刺激抗肿瘤免疫反应。布莱根妇女医院是麻省总医院布莱根医疗保健系统的创始成员之一。今天(10月18日)发表在《自然》杂志上的研究结果证明了这种新型基因治疗方法在高度胶质瘤患者中的安全性和初步有效性，在免疫上“熟悉”该病毒的复发性GBM患者亚组中延长了生存期。
“GBM具有侵袭性作用，部分原因是肿瘤周围的免疫抑制因子环境，通过阻止免疫系统进入和攻击肿瘤，从而使肿瘤生长，”BWH神经外科主任、医学博士E. Antonio Chiocca说。“这项研究表明，通过我们设计的一种病毒，我们可以将这种‘免疫沙漠’重塑为促炎环境。”
该I期首次人体试验检查了一种名为CAN-3110的溶瘤病毒的安全性，该病毒由BWH的研究人员设计并进行了临床前测试，并在试验进行期间授权给Candel Therapeutics。
这种攻击癌症的病毒是一种溶瘤性单纯疱疹病毒(oHSV)，这种病毒与一种被批准用于治疗转移性黑色素瘤的疗法中的病毒类型相同。与其他临床oHSVs不同，这种疗法包括ICP34.5基因，该基因通常被排除在临床oHSVs之外，因为它会以未经修饰的病毒形式引起人类疾病。然而，研究人员假设这种基因可能是触发攻击肿瘤所必需的强大的促炎反应所必需的。因此，他们设计了一种含有ICP34.5基因的oHSV1，但也被基因“编程”不攻击健康的脑细胞。
总体而言，该试验证明了CAN-3110在41例高级别胶质瘤患者中的安全性，其中包括32例复发性GBM患者。最严重的不良事件是两名参与者的癫痫发作。值得注意的是，先前存在HSV1病毒抗体的GBM参与者(66%的患者)的中位总生存期为14.2个月。在已有抗体的患者中，研究人员发现了与免疫激活相关的肿瘤微环境的几种变化标记。他们假设，HSV1抗体的存在导致了对病毒的快速免疫反应，这给肿瘤带来了更多的免疫细胞，并增加了肿瘤微环境中的炎症水平。
在CAN-3110治疗后，研究人员还观察到T细胞库多样性的增加，这表明病毒诱导了广泛的免疫反应，可能是通过消除肿瘤细胞导致癌症抗原的释放。治疗后的这些免疫变化也被证明与生存率的提高有关。
像这样的研究显示了基因疗法治疗顽固性疾病的前景。麻省总医院布里格姆基因和细胞治疗研究所正在帮助将研究人员的科学发现转化为首次人体临床试验，并最终为患者提供改变生活的治疗方法。该研究所的多学科方法使其在该领域脱颖而出，帮助研究人员快速推进新疗法，并推动这一新领域的技术和临床界限。
展望未来，研究人员计划完成前瞻性研究，以进一步调查溶瘤病毒在有和没有HSV1抗体的患者中的有效性。在证明了一次病毒注射的安全性之后，他们正着手在四个月内测试多达六次注射的安全性和有效性，这就像多轮疫苗接种一样，可能会增加治疗的有效性。这项新的六次注射试验是由“突破癌症”资助的。
Chiocca说:“几乎没有针对GBM的免疫疗法能够增加对这些肿瘤的免疫浸润，但是这里研究的病毒引发了一种非常反应性的免疫反应，伴随着肿瘤杀伤t细胞的浸润。”“GBM很难做到这一点，所以我们的发现令人兴奋，给了我们下一步的希望。”
参考文献:《临床试验将溶瘤免疫激活与胶质母细胞瘤的生存联系起来》，作者:Ling, AL等人，2024年10月18日，Nature。DOI: 10.1038 / s41586 - 023 - 06623 - 2
作者:Alexander L. Ling (BWH)， Isaac H. Solomon (BWH)， Ana Montalvo Landivar (BWH)和Hiroshi Nakashima (BWH)共同第一作者。布里格姆的合著者包括Jared K. Woods (BWH)、Andres Santos (BWH)、Nafisa Masud (BWH)、James Grant (BWH)、Abigail Zhang (BWH)、Joshua D. Bernstock (BWH)、Erickson Torio (BWH)、Hirotaka Ito (BWH)、Junfeng Liu (BWH)、Naoyuki Shono (BWH)、michael O. Nowicki (BWH)、Daniel Triggs (BWH)、Patrick Halloran (BWH)、Raziye Piranlioglu (BWH)、Himanshu Soni (BWH)、Brittany Stopa (BWH)、Wenya Linda Bi (BWH)、Pierpaolo Peruzzi (BWH)、Ethan Chen (BWH)、Seth W. Malinowski (BWH)、Michael C. Prabhu (BWH)， Yu Zeng (BWH)， Scott J. Rodig (BWH)， L. Nicolas Gonzalez Castro (BWH)， Sidney D. Dumont (MGH)， Tracy Batchelor (BWH)， Mario L. suv
其他共同作者包括杰弗里·费尔、莫晓奎、艾瑟·s·伊尔马兹、安妮·卡里尔、帕特里克·温、尤多西娅·昆特·李、拉克什米·纳亚克、乌贡马·楚克维克、卡拉·基特尔伯格、叶卡捷琳娜·吉霍诺娃、娜塔莉亚·米赫切娃、德米特里·塔巴科夫、奈良·辛、艾丽莎·戈尔巴乔夫、阿特米·舒姆斯基、费利克斯·弗兰克尔、Estuardo Aguilar- cordova、劳拉·k·阿吉拉尔、大卫·克瑞克、詹姆斯·韦切克、安德里亚·曼扎内拉、克里斯·马西尼、保罗·p·塔克、弗朗西斯卡·巴隆、丹尼尔·科瓦尔斯基、伊塔伊·蒂洛什、凯·w·武彻芬尼、和大卫·a·里尔登。E. Antonio Chiocca (BWH)是本文的通讯作者。
Chiocca是Amacathera、Bionaut Labs、Genenta, inc.、Insightec, inc.、DNAtrix inc.、Seneca Therapeutics、Theravir的顾问。他拥有Bionaut Laboratories、DNAtrix、Immunomic Therapeutics、Seneca Therapeutics、Ternalys Therapeutics的股权期权。他是Ternalys Therapeutics的联合创始人和董事会成员。
与oHSV和CAN-3110相关的专利由布里格姆妇女医院拥有，Chiocca是共同发明人。这些专利已授权给Candel Therapeutics, Inc.。目前和未来的里程碑许可费用以及未来的特许权使用费将由Candel分配给BWH。在论文中可以找到作者披露的完整列表。
资助:本研究的资金由美国国家癌症研究所(P01 CA163205, P01 CA236749)，美国国立卫生研究院(R01NS110942, 2T32CA079443, T32CA251062)， Sandra Jelin Plouffe推进胶质母细胞瘤研究基金，少突胶质细胞瘤基金，奥本海默老虎基金，Daniel E. Ponton基金，麻省理工学院Koch研究所桥梁基金，癌症基因治疗联盟，KDDI基金会奖学金，白血病和淋巴瘤协会2322-19，来自Candel Therapeutics, Inc.的临床试验监管支持(实物和财务)。
