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被称为检查点阻断抑制剂的抗癌药物已被证明对一些癌症患者有效。这些药物的工作原理是解除人体T细胞反应的刹车，刺激这些免疫细胞摧毁肿瘤。
一些研究表明，这些药物对肿瘤中有大量突变蛋白的患者效果更好，科学家认为这是因为这些蛋白质为T细胞提供了大量的攻击目标。然而，对于至少50%的肿瘤表现出高突变负担的患者，检查点阻断抑制剂根本不起作用。
麻省理工学院的一项新研究揭示了一种可能的解释。在一项对小鼠的研究中，研究人员发现，测量肿瘤内突变的多样性比测量突变的总数更能准确地预测治疗是否会成功。
如果在临床试验中得到验证，这一信息可以帮助医生更好地确定哪些患者将受益于检查点阻断抑制剂。
“虽然免疫检查点疗法在适当的环境下非常有效，但并非对所有癌症患者都有效。“这项工作明确了遗传异质性在癌症中决定这些治疗有效性的作用，”麻省理工学院科赫癌症研究所成员、大卫·h·科赫生物学教授泰勒·杰克斯说。
千斤顶;彼得·韦斯科特(Peter Westcott)是麻省理工学院杰克实验室的前博士后，现在是冷泉港实验室的助理教授;和EMBL欧洲生物信息学研究所(EMBL- ebi)的研究小组组长Isidro Cortes-Ciriano是该论文的资深作者，该论文今天发表在《自然遗传学》上。
在所有类型的癌症中，一小部分肿瘤具有所谓的高肿瘤突变负担(TMB)，这意味着它们的每个细胞中都有大量的突变。这些肿瘤的一个子集具有与DNA修复相关的缺陷，最常见的是在称为DNA错配修复的修复系统中。
由于这些肿瘤有如此多的突变蛋白，它们被认为是免疫疗法治疗的良好候选者，因为它们为T细胞提供了过多的潜在攻击目标。在过去的几年里，FDA批准了一种名为pembrolizumab的检查点阻断抑制剂，它通过阻断一种名为PD-1的蛋白质来激活T细胞，用于治疗几种TMB高的肿瘤。
然而，对接受这种药物的患者的后续研究发现，尽管他们的肿瘤具有很高的突变负担，但超过一半的患者反应不佳或仅表现出短暂的反应。麻省理工学院的研究小组通过设计模拟高TMB肿瘤进展的小鼠模型，着手探索为什么一些患者的反应比其他患者更好。
这些小鼠模型携带了导致结肠癌和肺癌发展的基因突变，以及在这些肿瘤开始发展时关闭DNA错配修复系统的突变。这导致肿瘤产生许多额外的突变。当研究人员用检查点阻断抑制剂治疗这些小鼠时，他们惊讶地发现没有一只小鼠对治疗反应良好。
“我们证实，我们非常有效地使DNA修复途径失活，导致大量突变。这些肿瘤看起来就像它们在人类癌症中的样子，但它们没有更多的T细胞浸润，它们对免疫治疗没有反应，”韦斯科特说。
研究人员发现，这种缺乏反应似乎是一种被称为肿瘤内异质性的现象的结果。这意味着，虽然肿瘤有许多突变，但肿瘤中的每个细胞往往比大多数其他细胞具有不同的突变。因此，每个个体的癌症突变都是“亚克隆”的，这意味着它在少数细胞中表达。(“克隆”突变是指在所有细胞中表达的突变。)
在进一步的实验中，研究人员探索了当他们改变小鼠肺肿瘤的异质性时会发生什么。他们发现，在克隆突变的肿瘤中，检查点阻断抑制剂非常有效。然而，当他们通过混合不同突变的肿瘤细胞来增加异质性时，他们发现治疗变得不那么有效了。
韦斯科特说:“这向我们表明，肿瘤内的异质性实际上混淆了免疫反应，只有当你患有克隆肿瘤时，你才会得到强烈的免疫检查点封锁反应。”
研究人员说，这种弱T细胞反应的发生，似乎是因为T细胞没有看到足够的特定癌蛋白或抗原，因此无法被激活。当研究人员将含有亚克隆水平蛋白质的肿瘤植入小鼠体内时，这些蛋白质通常会引起强烈的免疫反应，T细胞无法变得足够强大来攻击肿瘤。
韦斯科特说:“你可以有这些强大的免疫原性肿瘤细胞，否则它们会导致深刻的T细胞反应，但在这种低克隆部分，它们完全隐身，免疫系统无法识别它们。”“T细胞没有足够的抗原识别，所以它们没有充分的准备，不能获得杀死肿瘤细胞的能力。”
为了了解这些发现是否可以扩展到人类患者，研究人员分析了两项小型临床试验的数据，这些试验的患者接受了结肠直肠癌或胃癌的检查点阻断抑制剂治疗。在分析了患者的肿瘤序列后，他们发现肿瘤更均匀的患者对治疗的反应更好。
Cortes-Ciriano说:“我们对癌症的理解一直在提高，这转化为更好的患者治疗效果。”“在过去的20年里，由于先进的研究和临床研究，癌症诊断后的存活率有了显著提高。我们知道每个病人的癌症都是不同的，需要量身定制的治疗方法。个性化医疗必须考虑到新的研究，这些研究正在帮助我们理解为什么癌症治疗对一些患者有效，而不是对所有患者有效。”
研究人员说，研究结果还表明，用阻断DNA错配修复途径的药物治疗患者，希望产生更多T细胞可以靶向的突变，可能没有帮助，而且可能有害。其中一种药物正在临床试验中。
“如果你试图使现有的癌症发生突变，在原发部位已经有许多癌细胞，其他癌细胞可能已经扩散到全身，你将创造一个超级异质的癌症基因组集合。韦斯科特说:“我们发现，由于肿瘤内的高度异质性，T细胞的反应是混乱的，对免疫检查点疗法绝对没有反应。”
本文由麻省理工学院新闻(web.mit.edu/newsoffice/)转载，这是一个报道麻省理工学院研究、创新和教学新闻的热门网站。
