科学家们已经开发出两种新的候选药物，灵感来自于传统的非洲迷幻植物药物伊博加因，这两种药物可以通过靶向血清素转运体来治疗老鼠的成瘾和抑郁。这些化合物模仿伊博格碱的理想效果，而没有其副作用，进一步的测试正在进行中，以探索其治疗潜力。
科学家利用非洲传统迷幻植物伊博加因的药用特性，研制出两种治疗成瘾和抑郁症的新药。当以极低剂量施用时，这些化合物能够减轻小鼠与这两种疾病相关的症状。
最近发表在《细胞》杂志上的这项研究基于伊博格因与血清素转运体(SERT)相互作用的方式，SERT是氟西汀(百忧解)等SSRI类抗抑郁药的共同目标。一个来自加州大学旧金山分校、耶鲁大学和杜克大学的合作研究小组几乎筛选了2亿个分子结构，以确定那些与SERT以类似于伊博加因的方式相互作用的分子结构。
“有些人相信伊博加因可以治疗成瘾，但它不是一种很好的药物。它有不好的副作用，在美国还没有被批准使用，”Brian Shoichet博士说，他是UCSF药学院的资深作者和教授。“我们的化合物只模拟了伊博加因的许多药理作用中的一种，并且仍然复制了它对行为的最理想影响，至少在老鼠身上是这样。”
来自Shoichet实验室的数十名科学家，Allan Basbaum博士和Aashish Manglik医学博士(UCSF);Gary Rudnick，博士(耶鲁大学);比尔·韦塞尔博士(杜克大学)帮助证明了这些新分子在现实世界中的应用前景，这些新分子最初是用Shoichet的计算对接方法确定的。
对接包括系统地测试与蛋白质结合的虚拟化学结构，使科学家不必在实验室合成就能识别新的药物先导。
这篇论文的第一作者之一Isha Singh博士在Shoichet的实验室做博士后研究，他说:“这种项目首先要设想什么样的分子适合蛋白质，对接文库，优化，然后依靠一个团队来展示分子的作用。”“现在我们知道，针对SERT还有很多尚未开发的治疗潜力。”
伊博格碱是在伊博格植物的根中发现的，这种植物原产于非洲中部，几千年来一直在萨满教仪式中使用。在19世纪和20世纪，欧洲和美国的医生尝试用它来治疗各种疾病，但这种药物从未得到广泛接受，最终在许多国家被定为非法。
Shoichet解释说，部分原因是伊博加因干扰了人类生物学的许多方面。
Shoichet说:“伊博格碱与hERG结合，这可能导致心律失常，从科学的角度来看，它是一种‘肮脏’的药物，与SERT以外的许多靶标结合。”“在这个实验之前，我们甚至不知道伊博加因的好处是否来自它与SERT的结合。”
Shoichet曾利用对大脑受体的连接来识别治疗抑郁和疼痛的药物，在耶鲁大学SERT专家Rudnick在他的实验室休假后，他对SERT和伊博加因产生了兴趣。辛格于2018年开始了这个项目，希望将伊博加因的嗡嗡声转化为对SERT的更好理解。
这是Shoichet实验室第一次对转运体(一种使分子进出细胞的蛋白质)而不是受体进行对接实验。一轮对接将虚拟文库从2亿个分子削减到只有49个分子，其中36个可以合成。鲁德尼克的实验室对它们进行了测试，发现13种抑制SERT。
该团队随后举行了虚拟现实引导的“对接派对”，以帮助辛格优先考虑五种分子进行优化。两种最有效的SERT抑制剂与Basbaum和Wetsel的团队共享，在成瘾，抑郁和焦虑的动物模型上进行严格的测试。
Shoichet说:“突然之间，它们突然出现了——那时这些药物看起来甚至比帕罗西汀(帕罗西汀)更有效。”
冷冻电子显微镜(cryo-EM)专家曼格利克证实，这两种药物中的一种，被称为“8090”，在原子水平上符合SERT，其方式与Singh和Shoichet的计算预测非常相似。这些药物抑制SERT的方式与伊博加因相似，但与迷幻药不同的是，它们的作用是有效的和选择性的，对数百种其他受体和转运体没有溢出影响。
巴斯鲍姆说:“有了这种效力，我们希望有一个更好的治疗窗口，没有副作用。”“将剂量降低近200倍可能会对患者产生很大影响。
Shoichet已经将这两种新分子的结构提交给了化学制造公司Sigma Aldrich，目的是让其他科学家可以进行进一步的测试，同时他还在继续寻找更精确的分子
数以百万计的患者继续遭受抑郁症或成瘾的折磨，需要新的前瞻性治疗方法。
巴斯鲍姆说:“这才是科学研究的真正方式。”“我们召集了一个在不同领域拥有专业知识的团队，想出了一些可能真正有所作为的东西。”
参考文献:“基于结构的5 -胺转运体构像选择性抑制剂的发现”，作者:Isha Singh, Anubha Seth, Christian B. Billesb?lle, Joao Braz, Ramona M. rodriguez, Kasturi Roy, Bethlehem Bekele, Veronica Craik，黄西平，Danila Boytsov, Vladimir M. Pogorelov, Parnian Lak, Henry O 'Donnell, Walter Sandtner, John J. Irwin, Bryan L. Roth, Allan I. Basbaum, William C. Wetsel, Aashish Manglik, Brian K. Shoichet和Gary Rudnick, 2024年5月2日，Cell。DOI: 10.1016 / j.cell.2024.04.010
这项研究是由国防高级研究计划局和国立卫生研究院资助的。
