今天发表在《科学》杂志上的一项研究表明，编码组蛋白(包裹空闲DNA的“线轴”)的基因中的单个缺陷与儿童癌症有关。
威斯康星大学麦迪逊分校医学与公共卫生学院生物分子化学助理教授彼得·w·刘易斯说:“与大多数需要多次撞击的癌症不同，我们发现这种特殊的突变可以自己形成肿瘤。”
组蛋白的模式来源于它们帮助打包和组织的相同基因组。“组蛋白的日常工作是压缩基因组，”刘易斯说。“组蛋白需要六英尺长的DNA，并将其包装在直径几微米的东西中。”
刘易斯早在2013年来到威斯康星大学麦迪逊分校的威斯康辛发现研究所之前就开始研究组蛋白突变。在那年发表的一篇文章中，他和同事发现了一种组蛋白突变的机制，这种突变与一种名为DIPG的致命脑肿瘤有关。
因为DIPG突变总是改变组蛋白基因中相同位置的相同氨基酸，刘易斯知道它有什么特别之处。
组蛋白在激活或沉默基因的“Rube Goldberg”级联反应中发挥作用。在这些过程中，组蛋白布满了特定的化学基团，这些化学基团吸引蛋白质，进而引发进一步的事件。
最终的结果可能是蛋白质的形成，另一个使用DNA的过程，或者是一种相反的机制，使DNA沉默。
在目前的研究中，Lewis和同事们展示了组蛋白突变的非凡力量。他说:“从来没有人想到，一个组蛋白突变会导致癌症，因为你从每个父母那里得到了15个组蛋白基因的拷贝。”这些其他基因可能会弥补这个单一突变。
在之前对DIPG的研究中，Lewis发现突变可以导致组蛋白抑制PRC2酶，PRC2酶通过压缩基因使其失活。然而，如果PRC2本身受到组蛋白突变的抑制，这种沉默作用就会消失，Lewis说，“这就会导致基因表达异常。”
基因沉默是必不可少的。尽管几乎所有的人类细胞类型都包含了我们20,000多个基因中的每一个，“大多数在任何给定的细胞类型中都是关闭的，因为它们被打包起来，不能作为蛋白质的模板，”Lewis说。
2014年，Lewis及其同事发现，K27位点的组蛋白突变可以阻断神经干细胞的分化，使其保持在一种容易失控生长的原始状态。
不久之后，英国的一个研究小组发现，95%的成软骨细胞瘤(一种罕见的青少年骨癌)在组蛋白基因的K36位置上含有类似的突变。
《科学》杂志的这项新研究集中在K36突变上，这种突变阻碍了能够形成软骨、骨骼和脂肪的干细胞的特化。当研究人员将这种突变插入小鼠体内时，结果是一种未分化的儿童肉瘤(结缔组织癌)，这可能是由于K36突变导致干细胞发育受阻所导致的。
刘易斯和来自洛克菲勒大学和麦吉尔大学的同事们也从未分化的肉瘤中筛选了人体组织，并在20%的样本中发现了相同的K36突变。刘易斯说:“我们在老鼠身上学到的东西反映在人类疾病中，这不仅仅是一些奇怪的老鼠产物。”
虽然一些基因突变本身足以引起癌症，但刘易斯说:“这是第一次证明组蛋白基因突变本身会导致癌症。”他说，结果更加惊人，“因为有29个完整的组蛋白基因，而在成人肿瘤中通常存在的其他突变却没有出现。”这就是我们所说的显性消极;烂苹果坏了整桶苹果。这些都是非常强大的突变。”
刘易斯说，这种对特定癌症的基本了解对于开始药物测试至关重要。“除非你有这种模式，否则你要从哪里开始呢?”
受组蛋白突变影响的酶“与许多常见癌症有关，”刘易斯说，他正在与一家制药公司合作，研究“组蛋白突变是如何抑制这种酶的”。
一种抑制PRC2的药物可能能够治疗转移性乳腺癌，因为这种酶可能过度活跃。
除了癌症，Lewis还指出，组蛋白修饰“与其他机制一起起作用，因此对更广泛地理解人类发育非常重要。”
