研究人员已经发现了一种治疗性分子L6-F4-2，它通过靶向WNT信号通路来增强血脑屏障的强度。这一突破有可能治疗多种源于血脑屏障功能障碍的神经系统疾病，如阿尔茨海默氏症、多发性硬化症和脑肿瘤。
每个人体内都有一个保镖:血脑屏障，一个特殊的细胞层，坐落在血管和大脑脆弱的组织之间，警惕地排出毒素、病原体和其他有害物质，这些物质对大脑宝贵的灰质构成威胁。
然而，当这个警惕的看门人放松警惕，允许不守规矩的元素渗透时，各种情况就会突然出现。侵入屏障的癌细胞可以发展成肿瘤，当太多的白细胞越过屏障，导致对脑神经保护层的自身免疫攻击，阻碍它们与身体其他部分的交流时，多发性硬化症就会发生。
“漏血脑屏障是许多脑部疾病的常见途径，因此能够封锁屏障一直是医学界长期追求的目标，”卡尔文·郭博士说，他是莫林·莱尔斯·德·安布罗乔教授和血液学教授。
郭教授表示，修复血脑屏障的方法仍有待进一步研究。但他和同事最近发表的一篇论文描述了一种可能有助于恢复屏障正常功能的治疗方法。郭是该论文的资深作者，该论文最近发表在《自然通讯》上。
“我们已经评估了一种新的治疗类分子，可用于治疗漏血脑屏障;以前，没有专门针对血脑屏障的治疗方法，”郭说。
研究人员通过观察WNT信号开始了他们的探索，WNT信号是细胞用来促进组织再生和伤口愈合的一种通讯途径。WNT信号通过促进沿脑血管的细胞间通讯来帮助维持血脑屏障。
“有很多历史数据表明，WNT信号通路对维持血脑屏障很重要，”郭说。“测试一种新的WNT信号通路的机会出现了，这种信号通路可以通过选择性地结合一种叫做zzzzed的受体来打开血脑屏障中的信号。”
科学家们一直专注于研究一种启动WNT通路的蛋白质受体frizzled，用于血脑屏障治疗，因为老鼠的frizzled基因突变会导致血脑屏障异常。
它是如何制作的
许多不同的分子与卷曲的蛋白质受体结合，因此为了缩小对潜在治疗分子的搜索范围，研究人员只选择了那些专门针对大脑血管细胞的分子。
分子和细胞生理学教授以及Younger Family教授Chris Garcia博士在实验室中开发了治疗性WNT通路分子的原型，包括激活卷曲受体FZD4的分子。基于Garcia和Kuo的研究成果，一家研究公司的合作者创造了L6-F4-2，这是一种FZD4结合分子，激活WNT信号的效率是其他FZD4结合分子的100倍。
当研究科学家、该论文的第一作者丁杰(Jie Ding)等研究小组以更高的速率激活WNT信号时，他们发现血脑屏障强度有所增加。
让保镖值班
研究人员想要研究当卷曲的天然分子关键缺失时会发生什么，以及它是否可以被L6-F4-2成功地取代。于是他们转向诺里病，一种导致血液-视网膜屏障渗漏的基因异常。
血-视网膜屏障对眼睛的作用与血-脑屏障对大脑的作用相同。在诺里病中，视网膜血管(眼睛后部的一层光敏细胞)的发育受到阻碍，导致血管连接渗漏，发育不正常，甚至失明。
诺里病是由NDP基因突变引起的，NDP基因为一种叫做诺里蛋白的蛋白质的生成提供指令，诺里蛋白是打开FZD4受体的锁并开启它的钥匙。在这项研究的小鼠中，该基因失活，关键缺失导致屏障渗漏和失明。科学家们用L6-F4-2替代了缺失的Norrin蛋白，他们称之为替代品。
当L6-F4-2取代缺失的Norrin蛋白时，小鼠的血视网膜层恢复。研究人员知道这一点，因为他们对血管进行了成像，发现它们比治疗前密度更大，渗漏更少。科学家们还发现，对于小鼠小脑周围的血脑屏障——一个负责肌肉协调的区域——L6-F4-2取代了Norrin并激活了WNT信号。
接下来，研究人员想研究一种更常见的人类疾病——缺血性中风(血管和血脑屏障受损，参与细胞通讯的液体、血液和炎症蛋白会渗漏到大脑中)。他们发现，与未治疗中风的小鼠相比，L6-F4-2降低了中风的严重程度，提高了小鼠的存活率。重要的是，L6-F4-2逆转了中风后脑血管的渗漏。与未接受L6-F4-2治疗的小鼠相比，接受L6-F4-2治疗的小鼠中风存活率增加。
这一发现表明，在小鼠中，激活FZD受体和WNT信号通路的药物可以恢复血脑屏障。
由于各种疾病的起源都与血脑屏障功能障碍有关，郭教授对其他各种神经系统疾病的治疗潜力感到兴奋，如阿尔茨海默氏症、多发性硬化症和脑肿瘤。
“我们希望这将是开发新一代修复血脑屏障药物的第一步，使用与当前药物非常不同的策略和分子靶点，”郭说。
参考文献:“生物工程fzd4选择性WNT替代物在小鼠中的治疗性血脑屏障调节和中风治疗”，作者:Ding Jie, Sung-Jin Lee, Lukas Vlahos, Kanako Yuki, Cara C. Rada, Vincent van Unen, Meghah Vuppalapaty, Chen Hui, Asmiti Sura, Aaron K. McCormick, Madeline Tomaske, Samira Alwahabi, Huy Nguyen, William Nowatzke, Lily Kim, Lisa Kelly, Douglas Vollrath, Andrea Califano, Yeh Wen-Chen, Yang Li和Calvin J. Kuo, 2024年6月2日，Nature Communications。DOI: 10.1038 / s41467 - 023 - 37689 - 1
