德克萨斯大学MD安德森分校的科学家们发现了一种蛋白质在癌症促进中的双重作用，他们发现了一种关闭它的方法，为癌症治疗开辟了一条潜在的新途径。
在本周的《细胞》杂志上，研究人员描述了第一种直接结合并阻断Skp2的化合物，Skp2是一种蛋白质，他们之前发现这种蛋白质既可以关闭细胞对癌症的防御，又可以开启癌症的代谢途径。
“这项研究的美妙之处在于，我们确定了一种抑制剂，并展示了它如何抑制Skp2。抑制剂通常在没有对其工作原理的初步了解的情况下被发现，”MD安德森细胞和分子肿瘤学副教授林惠宽博士说。
林与共同资深作者张树兴博士(MD Anderson实验治疗学助理教授和综合分子发现实验室主任)合作，鉴定和表征了这种药物。
“宇宙中可用的化合物比估计的恒星要多得多，”张说。“我们有一个包含1000万种化合物的数据库，但我们的预筛选分析将我们的计算机搜索范围缩小到12万种，然后进一步寻找抑制Skp2的小分子候选物。”
Lin说，他们的抑制剂堵塞Skp2上的关键结合位点，阻止它与Skp1连接形成复合物，这是其两种促进癌症功能的第一步。
这种化合物能攻击前列腺和肺部肿瘤
“这种化合物具有高度的特异性——我们在前列腺癌和肺癌中的测试表明，它优先针对癌细胞，而不是正常细胞，”林说。林说，在进入人体临床试验之前，还需要确定药物潜在的脱靶效应。
研究人员还发现，这种抑制剂抑制前列腺癌干细胞，而前列腺癌干细胞在癌症的发生、发展和对化疗的耐药性中起着重要作用。
通常情况下，Skp2 E3连接酶结合并用泛素分子标记其他蛋白质，泛素可以作为激活信号或作为标记蛋白质破坏的靶标。Skp2在许多癌症中过表达，在细胞周期进程中起关键作用，导致细胞分裂、代谢和休眠，以及癌症的进展和转移。
Lin和同事先前发现Skp2通过以下方式促进癌症:
?将一种名为p27的抑制癌症的蛋白质标记为破坏，这种蛋白质会使细胞衰老或无法分裂。?激活激活葡萄糖代谢(糖酵解)的信号通路，这是癌细胞生长和生存的主要依赖。
他们还表明，糖酵解途径有助于Herceptin耐药，并缩短肿瘤大量表达HER2蛋白的乳腺癌患者的生存期。
结构分析识别漏洞
通过分析Skp2和Skp1之间的连接，Zhang的研究小组在Skp2上确定了两个口袋状区域，这两个区域是蛋白质连接的地方。Zhang说，Skp2一直是癌症治疗的合理目标，但存在两个主要障碍。以蛋白质相互作用为目标已经很困难，Skp2与其他蛋白质有很大的界面区域，因此很难找到一个小分子来完全阻断该表面。
“为了开始这样的研究，为了合理地设计一种药物，你必须首先了解目标的生物学，然后观察它的结构，充分理解它复杂的相互作用，以及如何破坏这些相互作用将有助于治疗疾病，”张说。“一旦你理解了这些，你就可以使用计算机模型进行筛选了。”
Zhang开发的程序对12万种化合物进行了虚拟筛选，发现了25种候选化合物可以结合其中一种或两个口袋。进一步的分析表明，化合物#25，也被称为SZL-P1-41，有效地破坏了Skp1-Skp2的相互作用。随后的实验表明，化合物25抑制Skp2相关的标记和破坏细胞休眠蛋白p27，恢复其在前列腺癌细胞中的表达，并抑制激活供癌糖酵解途径的Skp2信号。
详细的实验表明，这种药物的作用是通过特异性地结合Skp2上的一个口袋来破坏Skp2- skp1复合物的形成而实现的。
抑制剂能杀死多种类型的癌细胞
最初的细胞系实验表明，化合物25选择性地破坏前列腺癌细胞，对正常组织的影响最小。在两种肺癌细胞系、肝癌和骨癌细胞系中证实了该药的作用。
该药物对前列腺癌细胞作用的潜在机制被证明是细胞衰老启动和糖酵解抑制。
最近的研究表明，糖酵解对癌症干细胞的形成很重要，而端粒缩短导致的衰老抑制了癌症干细胞的生长。由于化合物25阻断糖酵解并促进衰老，研究小组测试了它对前列腺癌干细胞的作用。
治疗会阻碍癌症干细胞的形成，缩小肿瘤
用该化合物治疗前列腺癌细胞以剂量依赖的方式减少了癌症干细胞的数量。这种药物在Skp2被沉默的癌细胞中根本不起作用。
由于癌症干细胞是化疗耐药的主要原因，研究人员用化合物25和化疗药物阿霉素或环磷酰胺中的任何一种治疗细胞系。联合使用该新药对癌细胞生长的抑制作用是阿霉素的三倍，环磷酰胺的两倍。最后，逃避细胞衰老和促进糖酵解是癌症进展和耐药的标志。该团队在患有前列腺和肺部肿瘤的老鼠身上测试了这种药物。在这两种情况下，接受治疗的老鼠的肿瘤大小都是注射对照组老鼠的四分之一。
林、张和MD安德森已经为这项工作申请了专利保护。
