结核病仍然是一项重大的全球卫生挑战，需要采用创新方法进行有效治疗。传统的结核病治疗存在一些局限性，包括治疗时间延长、耐药、患者不遵医嘱、生物利用度差和非最佳靶向。先进的给药战略已成为解决这些挑战的一种有希望的方法。它们有可能通过提供多种药物包封、缓释、靶向给药、减少给药频率和最小化副作用等益处来提高治疗结果和改善结核病患者的依从性。本文综述了有效结核病管理的药物递送策略的现状，特别强调了脂质纳米颗粒、聚合物纳米颗粒、无机纳米颗粒、乳基系统、碳纳米管、石墨烯和水凝胶作为有前途的方法。此外，新兴的治疗策略，如靶向治疗，长效治疗，肺外治疗，光疗和免疫治疗被强调。这篇综述还讨论了开发结核病药物给药系统的未来轨迹和挑战。总之，纳米医学在应对传统结核病药物带来的挑战方面取得了实质性进展。此外，通过利用先进疗法独特的靶向能力、延长的作用时间和特异性，提供了有可能彻底改变结核病治疗的创新解决方案，从而提高治疗效果和患者依从性。
结核病(TB)是一种由结核分枝杆菌(M. Tuberculosis)引起的慢性肉芽肿性疾病，通常感染肺部，是最常见的传染性感染之一[1]。这种以气溶胶为基础的传染病是世界上最主要的传染病之一[2,3,4]。仅在印度，已报告的结核病病例就占全球的26%，是任何一个国家中结核病病例数量最多的[5]。它被认为是仅次于COVID-19的第二致命感染。这种感染在全世界所有年龄组中都很普遍，是可治愈和可预防的。据世界卫生组织统计，在过去二十年中，早期诊断和适当治疗挽救了7400多万人的生命[6]。如果感染得不到治疗，结核病细菌就会繁殖并扩散到其他器官，这可能导致致命的后果。许多被诊断患有结核病的患者都得到了包含一线抗结核药物(ATDs)的标准化治疗方案。患者对ATDs的不依从性导致了一种被称为耐多药结核病(MDR)的新菌株的产生[7]。这是由于细菌的随机染色体突变和基因变化造成的。耐多药杆菌对两种重要的一线药物异烟肼(INH)和利福平(RIF)具有耐药性，并使用阿米卡星、卷曲霉素和氟喹诺酮类药物等二线ATDs进行治疗。广泛耐药结核病是一种比耐多药结核病更危险的菌株。广泛耐药结核病的治疗更为困难，因为患者对许多二线药物具有耐药性。强效抗生素，如噻嗪，具有严重的副作用，被用于治疗广泛耐药结核病[8]。
结核杆菌因其体积大，可到达肺泡，进一步被肺泡巨噬细胞(alveolar macrophages, AM)吞噬[9,10]。然后杆菌在肺泡囊中繁殖。在这些区域形成的肉芽肿具有不均匀的大小分布和不同的细胞组成。当细菌负荷达到最大值时，可改变肉芽肿的形态，最终通过血液和淋巴系统扩散到其他器官，导致肺外结核[11]。因此，除了最常见的肺结核形式外，它实际上可以影响人体所有器官，特别是胸膜、淋巴结、腹部、泌尿生殖道、皮肤、脑膜、关节和骨骼[12,13]。结核感染的发病机理示意图如图1所示。
结核感染的发病机制。肺结核:通过吸入受感染的液滴核，结核分枝杆菌进入呼吸道和肺泡。它被AM吸收，AM最初试图摧毁杆菌。共生关系的发展导致了杆菌的对数增长。多细胞宿主免疫反应发展，将更多的防御细胞带到该部位。感染区域发展成肉芽肿，可以发展成固体干酪样中心，细菌在那里存活数年，导致潜伏性结核病。在发病的最后阶段，干酪样中心液化和肉芽肿破裂引起杆菌的扩散。肺结核是由细菌在肺部传播引起的。肺外结核是由杆菌通过血管或淋巴系统传播到其他组织和器官引起的。B肺外结核;常见的部位包括胸膜、淋巴结、胃肠道、泌尿生殖道、皮肤、骨骼、脑膜或眼睛[14,15]
结核病患者的治疗采用直接观察短程化疗(直接观察短程化疗)治疗方案。这种疗法包括使用各种ATDs。大多数用于治疗的药物都有严重的副作用。在临床试验中，这些药物的治愈率高达95%，但在临床条件下，它们的表现要差得多。造成这种情况的主要原因是治疗时间长，辍学率高。治疗时间长，药物不良反应严重，影响患者在整个治疗过程中的身心耐力[16,17]。这种情况导致患者复发，同时也有助于细菌耐药性的发展。此外，还有几个结核亚群，每个亚群在宿主体内都有其生理机能。它可以存在于两种对药物有不同反应的状态:活跃分裂状态和休眠/不活跃状态。它可以改变药物代谢，从而影响治疗周期的有效性[18,19]。
由于治疗策略的巨大改进，感染这种疾病的患者人数正在下降。这种下降的主要原因是通过各种常规和先进的技术，如胸部x光片、痰液显微镜、培养法、核酸扩增、超低剂量胸部CT(临床试验.gov标识符:NCT03220464)、QuantiFERON(临床试验.gov标识符:NCT00982969)、Nanodisk MS测定(临床试验.gov标识符:NCT03271567)和自动分子诊断平台(临床试验.gov标识符:NCT03271567)对疾病进行了早期和准确的诊断。NCT04988984)。然而，由于变异菌株的出现，结核病的根除一直未能实现[20]。在这种情况下，需要通过适当的给药途径改进治疗方法，以缩短结核病治疗时间，增强疗效，减少不良反应，并预防耐药性[9]。
结核病临床疗效面临的重大挑战包括结核分枝杆菌的耐药菌株、标准治疗时间(6-9个月)、诊断延迟以及免疫功能低下患者的治疗反应降低，这导致疾病更严重，并发症风险更高，影响临床结果[12,21]。结核病治疗通常通过各种途径提供，以确保有效治疗。与口服途径相关的主要挑战包括起效较慢、肝脏首过代谢和快速胃肠道吸收[9]。与口服给药相比，肠外和肺部途径治疗结核显示出最高的生物利用度。特别是，吸入制剂被认为适合改善药物的药效学特征[22]。值得注意的是，较低剂量的结核病药物可以通过吸入输送，仍然可以产生有效的治疗，从而减少毒性的机会并提高局部药物浓度[23]。随着纳米技术有望简化给药和减少不良事件，它可以为消除结核病做出重大贡献，特别是通过根除那些没有活动性疾病(潜伏性结核病)的分枝杆菌，从而防止进展为活动性疾病[14,24]。
先进的给药策略可以提高结核病治疗的生物利用度、患者依从性和疗效。如表1所示，除了贝达喹啉(bedaquiline)、德拉马尼丁(delamanidin)和普雷托马尼(pretomanid)等新药已问世40多年，由于ATDs的新药批准很少，因此现有药物的创新给药策略有望提高患者的依从性[25,26,27,28]。新型给药系统(ndds)有助于优化患者血浆中活性化合物的浓度。优化药物递送的有前途的策略可以基于现代系统，如纳米颗粒、脂质体、微乳液、乳小体、树状大分子和液晶系统[3,25,29]。通过开发可延长药物释放的廉价且易于管理的给药系统，可以减少给药频率，从而提高患者的依从性。直接选择性靶向AM和结核杆菌可能会抵消细胞内病原体逃避抗生素治疗的能力[30]。因此，ndds可以帮助优化药物递送到靶点，最大限度地提高药物吸收，最大限度地减少不良副作用[31]。此外，药物传递系统可以优化为合适的给药途径，以保护治疗剂不被宿主立即代谢和清除，这有助于减少治疗剂量[32]。设计良好的药物载体也可以根据不同的代谢和物理化学反应表现出可控的药物释放特性[33]。这些给药系统在未来治疗非结核性感染的可能性也很高[34,35]。
在这里，我们回顾了最近在药物输送和治疗方面的进展，通过克服与结核病治疗相关的现有障碍来有效治疗结核病。我们讨论了有希望的临床前发展及其未来前景，以及为有效的临床转化必须解决的挑战。
ndds的设计包括以精确和可重复的方式实现和优化药物连续递送到靶点的方法。一个主要的重点是靶向给药和尽量减少不良影响。根据配方、剂型和给药机制的不同，它们有不同的类型。图2表示了结核病的各种类型的给药系统和给药途径。
结核病治疗中生物活性分子的现代药物传递系统。现有结核病药物的现代给药策略可能是有希望的，因为它们可以提供灵活性，采用更好的给药途径、多重药物包封、药物持续释放、靶向给药、增强渗透性和潴留以及降低副作用发生率。基于脂质体、乳质体、微颗粒、微乳剂、纳米乳剂、金纳米颗粒、二氧化硅纳米颗粒、碳纳米材料、聚合物胶束、CD、树状大分子、工程抗原、水凝胶和液晶的优化药物递送策略是很有前途的。B结核病治疗有希望的临床前发展涉及不同的给药途径，如口服、鼻内、肺、局部、肌肉、静脉和皮下给药途径。较新的方法包括透皮贴片、漂浮系统和一次性大剂量控释胃肠道常驻给药系统
纳米载体具有突出的优势，例如在特定触发条件下释放药物，提供药物暴露的时间控制，增强靶细胞的药物摄取，提高对细胞内病原体的功效，以及保护不稳定的治疗剂免受恶劣生理条件(如低pH或酶降解)的影响[61]。特别是，聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)、聚己内酯、聚酸酐、聚正酯、聚氰丙烯酸酯和聚酰胺等聚合物通过改变单体疏水性、聚合物链长和粒径，开辟了改变药物释放模式的途径[62]。然而，疏水和亲水药物都可以用脂质体包封以实现缓释[14]。
纳米技术的最新进展使载体成为人们关注的焦点，它们可以特异性地靶向AM[30]。药物载体的物理性质，如表面组成、电荷、形状、粒径、疏水性和zeta电位的调节，可以通过AM改变药物的内化。另一种方法是利用纳米载体上的配体与巨噬细胞上的特定受体相互作用，称为主动靶向或配体介导靶向。不依赖于特定配体的策略被称为被动靶向。为了被动靶向AM，基于聚合物和多糖的载体，以及脂质体、固体脂质纳米颗粒(sln)和金纳米棒已被用于许多药物，主要是INH和RIF[30]。多糖及其衍生物，包括壳聚糖、菊粉、海藻酸盐和CD，由于其生物相容性、生物可降解性、亲水性、黏附性、用于修饰载体表面电荷和靶向特异性而得到越来越多的应用[63,64,65,66]。
尽管这些现代和制造的药物输送系统具有良好的前景，但由于它们包含不同类型的材料，因此需要验证安全性和毒性[67,68]。这些技术解决方案需要支持可扩展性和可重复性，通过克服制造、监管和财务方面的挑战，帮助临床转化超越实验室优化[69]。特别是，为提高疗效和安全性而重新配制现有药物需要具有成本效益[70]。此外，合成和储存条件需要有利于低资源国家的条件[71]。重要的是，对于纳米药物来说，工艺优化是至关重要的，因为纳米药物可能是多个组分的三维结构，具有首选的空间排列，任何偏差都会对组合物产生不利影响[72,73]。表2概述了药物输送系统及其包含抗结核药物的主要发现。
脂质体
脂质体系统给药效率的研究主要采用鸟分枝杆菌和结核分枝杆菌模型。在小鼠模型中，利福布汀脂质体被证明可以减缓结核感染的致病过程。含有双棕榈酰磷脂酰胆碱和双棕榈酰磷脂酰甘油的配方能够减少肺结核在肺部的进展，并降低脾脏和肝脏中的细菌负荷，这意味着载脂体ATDs可能是治疗肺外结核的一种有前景的方法[104]。同样，在小鼠体内，即使在感染传播后才开始治疗，氯法齐明脂质体对M. avium复合体的抗菌活性也比游离氯法齐明高[108]。
RIF和inh包封的脂质体减轻了肺结核小鼠的肺部炎症，提高了小鼠的存活率。脂质体制剂可改善RIF在肺泡上皮中的渗透，延长肺停留时间，降低全身药物毒性[116]。含有RIF、INH和pyrazinamide的甘露聚糖锚定脂质体可通过干粉吸入器(dry powder inhaler, DPI)输送到肺部治疗肺结核，具有高包裹效率和药物持续释放[117]。
水凝胶脂质体技术是治疗局部骨结核的有效方法。被INH包裹的脂质体具有肺药物转运和肺泡稳定的双重功能。含有配体锚定ph敏感脂质体的dpi可同时递送INH和环丙沙星，在肺部积聚最多。脂质体可以帮助ATDs的肺给药，这可能是改善结核病治疗的一个有吸引力的替代方案[74,118,119]。
由类似凋亡小体的外表面磷脂酰丝氨酸和内层磷脂酸组成的不对称脂质体可用于增强吞噬细胞的先天抗真菌活性，同时限制炎症反应[120]。据报道，含有双棕榈酰磷脂酰胆碱和胆固醇的脂质体可灭活结核分枝杆菌和耐多药(MDR) -M。结核病，作用取决于潜伏期和低剂量[121]。磷脂酰胆碱-胆固醇-心磷脂脂质体制剂和左氧氟沙星对结核分枝杆菌有效[103]。肽- dna -阳离子脂质体假三元复合物的有效性证明了脂质体作为结核病治疗基因疫苗的一部分可能具有潜在的用途[122]。
Niosomes
与niosomes结合的INH被发现对TB有效，巨噬细胞有62%的细胞吸收，65%的药物定位到靶器官，而提供的游离INH为15%[123]。含唑类抗真菌药物如克霉唑和益康唑的脂质体制剂被证明对结核分枝杆菌和潜伏杆菌有效，而氟喹诺酮类药物如莫西沙星在niosomes中递送时在AM中积累更有效[123]。
Chowdhury等人[208]和El-Ridy等人研究了RIF和氧氟沙星治疗耐药结核病的niosomal formulations，发现包封效率为81.76%，且释放时间长达15天。El-Ridy等人制备的含有乙胺丁醇的niosomes显示出可调节释放并降低非特异性毒性[99]。经气管内注射后，加载RIF的niosomes在48小时内积累增强，释放90% RIF，定位65%[125]。含有胆固醇和Triton X-100的Niosomes成功靶向Wistar大鼠中的RIF, J744A中的INH。1小鼠巨噬细胞和乙胺丁醇感染结核分枝杆菌H37Rv的瑞士白化小鼠[76,126]。在豚鼠中，包封在膜小体中的吡嗪酰胺表现出显著的药物包封效率。用由Span 60、Span 85、胆固醇、磷酸二乙酰酯和硬脂酰胺配制的niosomal ethambutol皮下治疗可延长瑞士白化小鼠肺部的药物释放时间，并通过静脉注射降低感染结核分枝杆菌H37Rv的豚鼠体内的细菌数量[99,127]。
对于高亲脂性药物，如BM859，对结核分枝杆菌H37Rv具有显著的抗细菌作用，ni质体是一种较好的给药方法。Sadhu等人开发了具有足够稳定性的乙硫酰胺niosomes，用于静脉注射[128,129]。装载亲水性d -环丝氨酸和亲脂性乙酰胺的niosome通过释放96%的乙酰胺和97%的d -环丝氨酸杀死耐药结核病[130]。泰沙酚niosomes包封的抗细菌药物具有较高的载药效率，isatin-INH杂种WF-208对H37Rv m.b urtb的MIC提高了4倍[131,132,133]。
液晶
液晶是ATDs理想的给药机制。基于液晶的齐多夫定、环丙沙星和氟康唑制剂是抗菌领域的一些最新发展，使其成为递送ATDs的可能方法[135]。K. Dua等人合成的基于rif的液晶在酸性环境中比游离药物具有更高的溶解度和稳定性，允许更低的剂量频率和更高的生物利用度。RIF水溶性差，在胃中降解，导致生物利用度有限[136]。Tran等人利用中性脂质单油素和阳离子脂质N-(1-(2,3-二聚乙氧基)丙基)-N,N,N,N-三甲基硫酸铵(DOTAP)制备了两种负载RIF的纳米颗粒，降低了RIF对金黄色葡萄球菌的MIC。如图3所示[91]，阳离子电荷有助于提高溶解度和促进膜融合。Kim等人开发了一种基于液晶的IFN检测适体传感器，与酶联免疫吸附试验(ELISA)相比，该传感器具有更高的灵敏度和更低的检测限。他们创造了一种改进的生物传感器，使用固定化抗原ESAT-6来检测抗结核抗体(抗ESAT-6)[137]。基于纳米载体的贝达喹啉负载立方体体已被证明在治疗非小细胞肺癌(NSCLC)中具有超过72小时的缓释效果[138]。
?Elsevier Inc
非层状溶致液晶纳米颗粒示意图。金黄色葡萄球菌细胞膜上的阳离子电荷效应。B单油素(MO)、阳离子脂质1,2-二烷基-3-三甲基-氨丙烷(DOTAP)、抗生素利福平(Rif)和Pluronic F127的化学结构，经修改和转载，已获得许可[91]
聚合物胶束
由于聚合物胶束具有稳定和保护药物、延长治疗活性和包裹疏水性药物的能力，因此被用作药物载体。它们也可用于向感染的巨噬细胞递送多个ATDs，同时产生较少的负面影响[139,140]。Tripodo等人创造了基于维生素E功能化菊粉(INVITE)及其琥珀酰化衍生物(INVITESA)的rif递送胶束。它对粘蛋白具有很强的黏附性，对革兰氏阳性菌具有相当的抗菌活性[94]。
RIF和inh负载的N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺-聚乳酸胶束可以延长药物释放时间，提高对耐药和敏感病原体的有效性。Kaur等人揭示了不同的基于聚合物胶束的耐药结核病ATDs递送方法，包括聚乙烯-聚丙烯氧化物(PEO-PPO)、聚乙烯-己内酰胺-聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(pcl - pvaca - peg)和壳聚糖-接枝聚ε-己内酯(CS-g-PCL)。PEO-PPO降低了MIC值，pcl - pvacc - peg改善了RIF的溶解度和物理稳定性，CS-g-PCL为INH提供了ph依赖性释放，改善了细胞内化，降低了细胞毒性[141]。
Yuan等人利用瓜尔胶、壳聚糖和聚己内酯等可生物降解聚合物，创造了相互连接的水凝胶胶束，用于弱水溶性RIF的延迟释放。体外释放实验显示，12天内90%的药物释放，97%的包封有效[142]。Sheth等人以pluronic封装RIF和INH，增加了抗结核分枝杆菌的活性和持续释放。Grotz等人开发了一种可吸入的基于rif负载聚合物胶束的纳米载体，以提高水溶性[96,143]。
Chitosan-based聚合物给药系统
壳聚糖可作为治疗结核病的疫苗递送机制。带负电荷的粒子，如PLGA，可以用壳聚糖包裹，以有效地将其转移到粘膜上[144,145]。Gu等人最近证明，双氢青蒿素和壳聚糖联合使用可能克服结核分枝杆菌RIF耐药性。这种组合在低壳聚糖浓度下效果最好，但在更高浓度下，细菌被剥夺了营养[146]。采用一锅绿色合成法制备的壳聚糖双胍纳米颗粒可作为ATDs的载体体系。经证实，壳聚糖双胍纳米颗粒由于靶向递送而具有增强的药理活性[147]。
Alginate-based聚合物给药系统
对于耐多药结核病，亲水ATDs如阿米卡星和莫西沙星被包裹在海藻酸包裹的PLGA纳米颗粒中。将这些纳米颗粒喂入感染结核分枝杆菌的巨噬细胞后，检测其抗菌活性[148]。为了将RIF与抗坏血酸联合给药，我们创建了一种由海藻酸盐包被Tween 80和壳聚糖组成的纳米载体体系[149]。海藻酸盐-纤维素纳米晶混合纳米颗粒已显示出显著的抗细菌作用和适度的口服给药困难[93]。由海藻酸钠和壳聚糖合成的纳米结构聚电解质复合物也显示出抗结核作用。海藻酸盐颗粒已被研究作为包封活分枝杆菌颗粒用于可吸入疫苗的手段[150,151]。
Nagpal等人提出用海藻酸盐包覆活分枝杆菌以促进树突状细胞的活化和成熟[150]。海藻酸包被的壳聚糖纳米颗粒经鼻和皮下给药后，释放出PPE17抗原，在小鼠体内产生有效的免疫应答[152]。预糊化的海藻酸钠和壳聚糖可用于开发INH和吡嗪酰胺纳米颗粒，可能是治疗结核病的一种有趣方法[153]。为了提高稳定性和长期释放，将含有贝达喹啉的多肽胶束包被海藻酸钠[154]。
海藻酸锌微珠作为RIF的载体，具有良好的生物相容性，且无致死性细胞毒性[155]。藻酸盐已被用作制造银纳米颗粒的稳定剂，银纳米颗粒具有攻击结核分枝杆菌和对非复制持久性结核病进行灭菌的能力[156]。研究发现，钙离子-海藻酸钠-胡椒碱微球提高了包封效率，延长了INH的释放和口服生物利用度[82]。
Cyclodextrin-based聚合物给药系统
CDs是具有d -葡萄糖单元的环寡糖，由β-1,4-糖苷键连接[157]。由于连接葡萄糖吡喃糖单元的键周围的旋转受限，它们形成了一个环形结构[158,159,160]。β-环糊精(β-CD)有潜力成为一种有效的ATD递送载体体系。一项体内研究发现，通过气管内或鼻内途径给药卸载β-CD可减少细菌负担。以乙二胺为负荷，BDM43266为增强剂，杆菌活性提高10倍，且具有选择性。这可以用于将几种药物组合成单一配方[95]。
RIF是不溶性和渗透性的，但这可以通过与羟丙基- β - cd (HP- β - cd)形成包合物来解决。为了简化剂量调整和治疗依从性，Javier Suárez-González等人开发了包括INH和RIF在内的联合剂量口服儿科制剂。HP- β - cd也被用来制造一种粉末状RIF剂型，用于直接肺聚焦分布[95]。
氯法齐明与β-CD和l -亮氨酸配用可提高其生物利用度和沉积性能[110]。含有RIF和左氧氟沙星的Curdlan纳米颗粒被用于靶向M. tuberculosis感染的巨噬细胞[161]。在小鼠中，乙硫酰胺与增强剂BDM41906联合使用可减少分枝杆菌负荷[112]。Christian和Werner成功地在大豆卵磷脂脂质体中包封β-CD中的inh -腙-酞菁化合物。它证明了ph依赖性药物释放适合于位点特异性递送[162]。Anjani等人发现CD包合物改善了抗菌作用，2 h内药物释放率达到60%[139]。
Dendrimer-based给药系统
通常用于制备树状大分子的聚合物有聚氨基胺(PAMAM)和聚丙烯亚胺(PPI)[163,164,165]。其他包括聚甘油、聚醚羟胺(PEHAM)、聚酯胺(PEA)和三聚氰胺[166]。树状大分子的行为类似于单分子胶束，可以促进亲水性和疏水性药物的传递[167,168,169]。阳离子树状大分子可用作非病毒基因载体[170]。
RIF- pamam复合物可以作为药物到酸性位点的载体，因为正常的RIF会导致溶解度问题[171]。当在第四代PAMAM树形大分子中加载最多20个RIF分子时，在中性pH下观察到持续释放，而在酸性pH下则触发同步释放。与第一代和第二代PAMAM相比，将RIF加入G3 PAMAM中可以延长其释放时间，这是由于G3 PAMAM的高密度、高分子量和大小将RIF包裹在G3 PAMAM的支链中[173]。
正如Karthikeyan R等人使用已知浓度的聚乙二醇化PPI树状大分子所证明的那样，药物的增溶是由于疏水-亲水相互作用、离子之间的相互作用以及疏水药物被包封到树突结构的缝隙中所致[174]。第四代和第五代聚乙二醇化ppi也显示出RIF夹带的增加[175]。此外，我们还研究了基于甘露糖基化的第五代乙二胺(EDA)-PPI树突状分子的RIF靶向AM，以选择性靶向巨噬细胞。结果是巨噬细胞内的药物浓度超过血浆浓度，使其成为治疗TB的一种很有前景的方法[85]。
水性差或疏水性差的药物可以被包裹在PEHAM树状大分子的核心内，以提高其溶解度，从而进一步提高药物的生物利用度[176,177]。由于PEHAM树状大分子中的阳离子基团对红细胞具有毒性，因此糖基化和乙酰化等方法被广泛用于克服毒性[178,179]。ATDs也可以封装在聚合物中，以延长其半衰期，并获得更高的生物利用度和缓释特性[180]。
高分子微粒给药系统
以1:1的比例将RIF和INH包埋在聚乳酸微颗粒(MPs)中，可增加巨噬细胞内的药物浓度，降低给药频率和毒性[181]。对于肺结核的检测和治疗，可以利用单核细胞来源的MPs靶向AM。海藻酸钠是α-古鲁醛酸和α-甘露醛酸的线性共聚物，为了释放被包裹的药物，海藻酸钠与二价阳离子形成网状结构[182]。最近，从酵母中产生的β-1,3/1,6葡聚糖颗粒(GPs)已被用于向巨噬细胞递送抗结核药物[183,184]。巨噬细胞和其他吞噬细胞可以识别β-1,3- d葡聚糖的表面组成。颗粒葡聚糖是可生物降解和生物相容性的，美国食品和药物管理局(FDA)认为它通常是安全的(GRAS)。在一项研究中，RIF DPI被开发出来，具有克服耐药和缩短治疗时间的能力[185]。
含三聚三酸铁(III)金属有机框架(MOF) MIL-100纳米颗粒的甘露醇微球在肺输送中表现出足够的封装效率和空气动力学。在人肺泡腺癌基底上皮细胞中的体外实验显示其能有效内化，表明其适合深肺ATD给药[80]。负载ATDs的岩藻糖聚糖微颗粒对肺上皮细胞或THP-1巨噬细胞具有良好的亲和性和空气动力学特性，且无细胞毒性[186]。即使作为单一制剂使用，ATDs也能抑制95%的微生物生长，并触发细胞因子介导的巨噬细胞活化[187]。负载INH和利福布汀的壳聚糖聚合物MP对牛分枝杆菌的疗效相当且更高[188]。
宿主防御肽(HDP)经INH微胶囊化后，其抑菌效果增强，且具有可加性，且剂量浓度较低。包封的虾青素也被证明具有抗菌作用[189,190]。口服给药后，表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)显示出适度的治疗效果，而海藻糖微胶囊EGCG (EGCG-t- ms)显示出小鼠巨噬细胞中结核细菌的剂量依赖性死亡。在体内，与口服EGCG相比，肺给药6周的EGCG导致更低的细菌负荷、更少的炎症和更少的肉芽肿。EGCG-t-MS联合亚治疗剂量常规ATDs的疗效与全剂量治疗相当[191]。
载rif的聚乳酸乙醇酸(PLGA)微球粉末经气管雾化后的生物利用度为92%。其他RIF、INH、吡嗪酰胺、利法布汀和利奈唑胺微胶囊制剂已被研究为具有缓释、少剂量和充分生物利用度的前瞻性ndds[192,193]。Anisimova等人发现包裹在聚氰基丙烯酸丁酯(PBCA)和聚氰基丙烯酸异丁酯(PIBCA)中的INH、链霉素和RIF在单核细胞内的积累比游离药物更多[148]。INH、链霉素和RIF被PBCA包裹，PIBCA在细胞内积累，产生更有效的应答[131]。表3是抗结核药物联合给药系统和新方法的总结。
漂浮给药方法是一种低密度的装置，它允许药物漂浮在胃液上，延长保留时间和生物利用度。槲皮素负载的RIF漂浮微球被开发用于治疗结核病和维持RIF在胃中的释放，六个月后发现它们是稳定的[194]。将其整合到缓释微孔漂浮微球和耐胃INH缓释微球中可以提高RIF的稳定性。采用乳化和蒸发技术制备了微孔漂浮缓释微球，提高了RIF的生物利用度[195]。由于一种药物可以被肠包衣在胃中释放，而另一种药物可以在回肠中释放，因此漂浮给药系统对于ATD固定剂量组合是有用的。研究表明，即使有INH存在，胃也会吸收更多的RIF[196]。
金纳米粒子
金纳米颗粒(GNPs)由于其小尺寸、生物相容性和缺乏细胞毒性，在靶向药物递送中有几种应用。绿色中药合成GNP可能有利于结核病的治疗。各种类型的GNPs及其一般合成方法如图4所示。GNP具有杀菌活性[216]。对于结核病，GNP能够以10μg/ml的MIC抑制结核分枝杆菌，但对耐rif的结核分枝杆菌无效[217]。利用动物gloia ramigera细菌合成的金纳米颗粒具有良好的抗菌活性，可用于结核病的治疗。采用MIC法和最小杀菌浓度法研究其抗菌性能[218]。含有金纳米颗粒的介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs) (MSNs@GNP)可以抑制结核分枝杆菌的生长，并对结核分枝杆菌产生协同作用，使其安全用于结核病治疗[219]。国民生产总值的另一个重要应用是结核病诊断。一种基于gnp的铁磁免疫检测系统被开发出来用于检测结核分枝杆菌和区分牛分枝杆菌[220]。携带四重DNA基序的GNPs可以帮助诊断痰液中的结核分枝杆菌[15,221]。采用磁珠法和gnp - pcr法检测结核分枝杆菌抗原[222]。
金纳米颗粒的种类及合成方法。不同类型的金纳米颗粒被用于输送ATDs。GNPs根据输送系统的要求合成成各种形状。B纳米颗粒的合成遵循系统的步骤序列，并且可以对纳米颗粒进行表面修饰以使其靶向到所需的位置。C .在临床前模型中，已发现全身给药GNPs可提高药物递送效率，从而改善ATDs的作用
硅纳米颗粒
二氧化硅纳米颗粒具有被巨噬细胞吸收并产生免疫益处的能力[223]。负载RIF的聚乙烯亚胺(PEI)包被的msn具有有效的靶向细胞内递送和降低细胞毒性[224,225]。装载一线ATDs的msn可杀死M. tuberculosis感染的巨噬细胞[201,226]。含有NZX(分枝杆菌肽)的msn可通过杀死MDR结核分枝杆菌菌株有效治疗结核病[227]。Tenland等人发现msn在体外和体内均能增强对牛分枝杆菌和结核分枝杆菌H37Rv的抗菌活性[227]。从支气管肺泡灌洗液中分离出抗菌肽NapFab，将其引入树突状msn后显示出良好的抗菌活性。msn具有很高的杀菌能力，因此可以作为银纳米粒子的载体。含有溴化银的二维六边形微球也表现出良好的抑菌活性[228]。
结核分枝杆菌产生可引起免疫调节反应的细胞外囊泡。纳米药物递送系统如msn可以模拟内源性囊泡，并作为囊泡相关蛋白Ag85B、LprG和LprA的载体。它们已被研究用于开发结核病疫苗[229]。苯乙酮有助于msn将氯法齐明运送到目标部位[230]。双环硝基咪唑类抗结核药硝基咪唑吡嗪酮类似物-pretomanid和MCC7433可通过msn改善口服给药。MCM-41型SNP被用作运输水溶性差的双环硝基咪唑化合物的载体[231]。msn具有较高的载药能力和稳定性，是一种很有前途的多功能给药系统[232]。
碳纳米材料由于其独特的特性，包括物理化学、热、光学和电学性能而受到欢迎。碳纳米管是最著名的石墨烯连续圆柱体结构[233]。Zomorodbakhsh等人在2020年将INH与多壁碳纳米管(MWCNTs)联系起来，即使在相当低的浓度下，其对结核分枝杆菌的致死率也比游离药物高[79]。Chen等人开发了基于INH纳米颗粒的壳聚糖纳米管，以增加药物释放时间，加速TB溃疡愈合，并最大限度地减少炎症和细胞毒性[78]。Tudose等人、Moradi等人和Pi等人使用具有各种表面修饰的氧化石墨烯载体系统来递送ATDs，并被发现对药物释放具有更好的控制[97,198,206]。
More等人开发了一种含有对氨基水杨酸的基于氧化石墨烯的风干水凝胶，用于靶向耐多药结核，而Vatanparast等人发现AlN和alp掺杂的石墨烯量子点(GQDs)可用于运输INH[7,77,114]。INH-和氟西汀偶联的MWCNTs增加了抗细菌活性，并能够调节ha和katG中INH耐药基因的表达，如图5的示意图所示[207]。碳纳米材料已被用于制造用于结核分枝杆菌检测的电化学生物传感器，如安培DNA生物传感器和基于碳纳米管的微流控多路复用平台[234]。
与治疗性分子偶联的MWCNTs的化学结构和货物释放的方面。转载自[207]CC授权
纳米乳
微乳剂可用于靶向药物递送、控制释放和提高ATD的生物利用度。Mehta等[202]利用RIF和INH配制了高稳定性的Tween 80微乳液[235]。研究发现，RIF、INH和吡嗪酰胺等ATDs的烯基微乳的危险性和刺激性较小，INH在连续相释放更快，RIF在滴相释放更快[202]。采用改进的微乳液工艺，包封效率、形状、抗细菌活性、粒径和zeta电位都得到了改善[100,236]。这些给药技术可以显著降低给药频率，同时提高生物利用度。Kaur等人开发了一种Brig 96微乳，可与亲脂和亲水药物联合使用[203]。INH、吡嗪酰胺和RIF微乳具有良好的抗菌特性[237]。
利用微乳工艺，磷酸钙纳米容器可以装载1,3-苯并噻嗪-4- 1，这是一种新的抗细菌药物，可以增加分枝杆菌感染部位的局部药物浓度。丁香酚作为一种活性化学成分，也与Tween 20作为表面活性剂联合使用，以提高对结核分枝杆菌的治疗效果[238]。Talegaonkar等人发现，微乳增强了药物的溶解度和吸收，使RIF更有效，毒性更小[239]。微乳也被发现在ATDs的调控给药以及结核分枝杆菌耐药菌株的破坏方面具有前景[240]。
Nanoemulsion
结核分枝杆菌可影响眼睛，引起眼部感染，导致永久性视力丧失[98]。在这种情况下，ATDs必须克服血液-视网膜屏障的障碍才能有效移动药物，从而降低生物利用度。一种解决方案是使用壳聚糖和多粘菌素B等赋形剂将药物配制成纳米乳[241]。例如，通过高压均质制备阳离子RIF纳米乳，在不影响药物治疗效率的同时提高了生物利用度和其他药代动力学参数[98]。通过“实验设计(DoE)”方法，纳米乳剂也被用于开发抗结核病的热稳定性佐剂疫苗[211]。
水凝胶形成的微针阵列被设计用于ATDs的透皮给药，从而实现高剂量ATDs的给药[242]。经皮注射水凝胶类药物已被证明可提高抗结核分枝杆菌感染的抗生素活性。为了体外渗透，开发了三种不同的药物储存库，并与水凝胶形成的微针阵列相结合。当微针阵列与聚乙二醇片、立即压缩片和冻干片配对时，RIF、乙胺丁醇、INH和吡嗪酰胺的渗透达到最大[81]。
More等人配制了一种含有PAS的石墨烯基水凝胶，具有良好的生物相容性和抗细菌能力[7]。Wan等人合成了多种能够自组装水凝胶的阳离子肽两亲体[243]。针对结核分枝杆菌设计的氧化石墨烯风干水凝胶也显示出优异的抗菌活性[7]。聚乙烯醇(PVA)具有无毒、高效的亲水性药物包封性能，为ATDs的缓释制备了PVA-壳聚糖-三聚磷酸酯水凝胶。在磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4)中，80% PVA-20%壳聚糖水凝胶基质的配方在短时间内表现出最大的药物释放率，RIF、INH、乙胺丁醇和吡嗪酰胺的释放模式各不相同[204,205]。
瓜尔胶/壳聚糖/聚己内酯制成的水凝胶互联胶束可作为RIF等难水溶性药物的有效载体[142]。TB-Gel是一种可注射的、非免疫原性的、基于两亲性的低分子量给药技术。在实验小鼠模型中，发现在降低分枝杆菌感染方面，它比口服四种药物联合给药更有效[18]。由于水凝胶具有溶胀性、宽尺寸范围和生物相容性，因此可以有效地解决这些问题[244]。
3D打印技术可以精确地制造具有良好控制内部结构和孔隙形态的支架，从而真正推动现代药物输送系统在结核病治疗中的应用，如图6[245]所示。使用生物相容性和可生物降解的聚合物，如聚己内酯，作为3D打印的粘合剂，可以增强前景[246]。
?美国化学会
3D打印技术的可能性:利用各种3D打印技术，可以将各种生物聚合物和陶瓷与治疗药物结合起来。经[245]许可修改
含有INH和RIF等药物的3d打印支架可以最大限度地减少骨关节结核耐药的发生[199]。在骨关节结核清创手术中，药物被放置在介孔和生物活性陶瓷中，这些陶瓷与聚(3 -羟基丁酸-co-3-羟基己酸)(PHBHHx)结合[246]。
生物工程给药系统，如RIF和INH的3d打印片剂，具有减少药物降解的优势，允许成功的联合治疗[247]。可以使用3d打印支架设计和制造具有两种不同atd (INH和RIF)的双层片剂。这些药物所含的ph敏感聚合物决定了释放的位置。这些方法可以减少ph依赖性恶化，提高治疗效率[200]。
槲皮素，一种类黄酮，已经被发现可以限制结核分枝杆菌H37Rv的生长。为了对抗肺结核的破坏性影响，3D打印技术被用于制造药用皮肤贴片。在大鼠身上进行的药代动力学研究表明，3d打印药用皮肤贴片的可行性可以在一次应用后提供长达18天的血浆水平[248,249]。
摘要。
介绍
先进的给药策略
先进的治疗策略
有限公司 结论和未来展望
数据可用性
缩写
参考文献。
致谢。
作者信息
道德声明
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